한국생명공학연구원 전체의학연구센터 원미선 박사팀은 동국대학교 약학대학 이 경 교수팀과 공동으로 암세포의 성장 및 전이 등에 중요한 영향을 미치는 히프원(HIF-1) 단백질의 분해에 인체 세포내 미토콘드리아 효소 ʻ말산 탈수소효소2ʼ (MDH2)가 영향을 미친다는 사실을 처음으로 규명했다.
미래창조과학부(신약후보물질 발굴 및 최적화사업, 기초연계후보물질 도출사업)와 생명연(주요사업)의 지원을 받아 수행된 이번 연구결과는 화학분야에서 세계 최고의 권위를 자랑하는 독일의 학술지 앙케반테 케미(Angewandte Chemie, IF 13.734) 8월 9일자 온라인판에 발표됐다.
HIF-1(Hypoxia Inducible Factor-1)은 암세포의 신생혈관형성, 전이 및 성장, 사멸저항성 등에 관여하여 암을 악성화시키는 단백질로, 복잡하고 다양한 경로를 통해 조절되는 것으로 알려져 있다.
암이 성장하면 암 내부에서 저산소 환경이 발생하며, 암세포는 이러한 환경에서 생존하기 위해 HIF-1α을 만들어 내는데, 이러한 HIF-1α의 양을 감소시키는 물질(저해제)로서 ʻLW6ʼ가 지난 2006년 개발된 바 있다.
이번 연구결과는 신약개발에 있어 어렵고 중요한 과정인 약물의 분자표적을 규명하였다는 점과 화학생물학적 접근인 ʻ케미컬 프로브(Chemical Probe)ʼ를 활용한 융합연구의 결과라는 점에 의의가 있다.
연구팀은 HIF-1 저해 활성을 가진 LW6의 케미컬프로브를 합성한 뒤 살아있는 세포내에서 표적분자와 인위적으로 결합시켰다.
이를 통해 만들어진 분자표적/형광물질/케미컬프로브 복합체의 세포내 위치를 관찰하고, 이를 분리한 뒤 단백질체 분석을 거쳐 MDH2가 LW6의 분자표적임을 확인하였다.
연구팀은 이번 연구를 통해 HIF-1 저해제 LW6가 미토콘드리아 효소 말산 탈수소효소 2(MDH2)와 결합을 하게 되면, 미토콘드리아 호흡능력이 감소되고 세포 내 산소분압이 증가되어 HIF-1α의 분해가 촉진됨을 규명하였다.
이 같은 연구결과는 인체 세포에 존재하는 MDH2가 HIF-1α 분해에 영향을 준다는 것을 처음으로 제시한 것이다.
원미선 박사는 “이번 연구를 통해 향후 HIF-1 저해제에 대한 MDH2의 임상 적용 가능성 및 MDH2의 치료타겟으로서의 타당성 검토를 통해 항암활성이 좋은 맟춤형 항암제 개발이 기대된다”고 밝혔으며, 이 경 교수는 “경쟁력 있는 신약타겟을 지속적으로 발굴하여 LW6과 같이 실용화 단계로 이어질 수 있는 후보물질 개발에 노력할 것”이라고 말했다.
한편, 연구팀은 지난 2011년 항암효능이 우수한 HIF-1 저해제 전임상 후보물질을 일동제약(주)에 기술이전 하였으며, 현재 일동제약과 전임상 연구를 진행 중이다. 올해 안으로 식약처에 임상실험 승인 (Investigational New Drug)을 신청할 예정이다.
